Rak jest ruchomym celem.
Dostosowuje się. Zmiany. Przeżyje.
Standardowy schemat leczenia często działa w trybie nadrabiania zaległości. Lekarz przepisuje lek. Guz się zmniejsza. Oni czekają. Monitoruj pod kątem możliwych nawrotów.
Wtedy pojawia się opór.
Nowe badanie sugeruje radykalną zmianę. Zamiast czekać, aż zakończy się pierwsza terapia, lekarze powinni zmienić leczenie, gdy nowotwór jest nadal podatny na leczenie.
Strategia „uderzaj, póki jest w dół” ma na celu oszukanie odporności ewolucyjnej, zanim się ona utrwali.
Dlaczego czekanie na nawrót kończy się niepowodzeniem
Większość onkologów przestrzega zwykłego rytmu. Leczyć aż do progresji. To zmień terapię.
Ale to właśnie w tym okresie rak zostaje pokonany.
Kiedy guz się kurczy, wrażliwe komórki umierają. A co z tymi zrównoważonymi? Zostają. Małe grupy takich komórek.
Jeśli lekarze czekają, aż guz pokaże widoczny wzrost na zdjęciach, czekają zbyt długo. W tym spokojnym okresie rozmnażają się odporne klony. Zyskują na sile. Twardnieją.
Kiedy pojawia się drugi lek, komórki te są już chronione. Terapia jest nieskuteczna.
Cykl się powtarza.
„Podejścia ewolucyjne okazały się bardzo skuteczne… Istnieją uzasadnione powody, aby sądzić, że podobne podejścia powinny działać w przypadku nowotworów”.
– Dr. Robert Noble
Doktor Robert Noble, starszy wykładowca matematyki w City, St George’s na Uniwersytecie Londyńskim, dostrzega błąd w podejściu „obserwuj i czekaj”. Daje rakowi dokładnie to, czego potrzebuje: czas.
Ewolucyjna logika wczesnej zmiany terapii
Ewolucja to nie tylko koncepcja z podręczników biologii. To dzieje się teraz w twoim ciele, wewnątrz komórek nowotworowych.
Presja narkotykowa jest siłą ekologiczną. Jak zmiana klimatu albo nowy drapieżnik. Zabija słabych. Wzmacnia silnych.
Oporność na antybiotyki działa w ten sam sposób. Bakterie przeżywają. Rozmnażają się. Kolejne pokolenia odziedziczą tę tarczę.
Szczepionki przeciw grypie są aktualizowane co roku w oparciu o ewolucję wirusa. Dlaczego raka należy leczyć inaczej?
Naukowcy sugerują zmianę leczenia w czasie zmniejszania się guza.
To zakłóca proces adaptacji.
Każdy nowy lek tworzy nową barierę ewolucyjną. Guzowi nie jest łatwo rozwinąć oporność na trzy różne mechanizmy działania jednocześnie. To jest za szybkie. Zbyt chaotyczny.
Powoduje to ewolucję nowotworu w kilku kierunkach jednocześnie. To zamieszanie stwarza lukę prawną dla lekarzy.
Modelowanie dynamiki nowotworu za pomocą matematyki
Jak udowodnić, że to działa? Nie czeka się, aż pacjent umrze. Przeprowadzasz symulację.
Dr Noble i jego zespół zaadaptowali narzędzia matematyczne z ekologii. Modele te śledzą ewolucję gatunków pod wpływem stresu.
W tym przypadku stresem jest chemioterapia lub terapia celowana.
Matematyka modeluje populacje komórek. Oblicza współczynniki mutacji. Przewiduje, które komórki przeżyją ekspozycję na dane leki.
Wyniki były jasne.
W większości symulacji wczesna zmiana leczenia przewyższa podejście standardowe. Guzy nie miały czasu na zbudowanie trwałej fortecy.
Badanie opublikowano w czasopiśmie Genetics.
Ale modelki to nie pacjenci.
Przewidywania matematyczne wymagają potwierdzenia eksperymentalnego w warunkach laboratoryjnych. Potrzebują ludzkich ciał.
Od algorytmów po badania kliniczne
Przejście od ekranu komputera do łóżka pacjenta jest ryzykowne.
Obecnie trwają trzy małe badania kliniczne. Koncentrują się na raku tkanek miękkich, raku prostaty i raku piersi.
Te testy sprawdzają czas. Nie tylko same leki.
Kiedy dokładnie należy zmienić leczenie?
Jeśli zbyt wcześnie zmienisz terapię, możesz zaatakować komórki, które w przeciwnym razie umarłyby, powodując niepotrzebną toksyczność.
Jeśli będzie za późno, odporne klony już przejęły kontrolę.
Znalezienie „złotego środka” wymaga precyzji. Modele pomagają zdefiniować to okno możliwości. Ale badania kliniczne potwierdzą, czy jest to bezpieczne dla ludzi.
Wyjście poza dwa leki: przypadek terapii potrójnej
Oto haczyk.
Dwa leki mogą nie wystarczyć.
Modele sugerują, że sekwencja zaledwie dwóch terapii często zawodzi w przypadku dużych guzów. Nawet jeśli moment jest idealny.
Dlaczego?
Ponieważ dwa etapy pozwalają guzowi najpierw przystosować się do pierwszej, a potem do drugiej terapii. To jest ścieżka liniowa. Rak może obliczyć trasę.
Ale trzy? Cztery? Pięć?
Wiele terapii tworzy złożoną sieć efektów. Guz nie jest w stanie rozwiązać wszystkich zmiennych na raz.
„Nasze modele przewidują, że to nowe podejście będzie ogólnie skuteczniejsze niż standardowy schemat leczenia… przełączanie pomiędzy trzema lub większą liczbą terapii… mogłoby wyeliminować duże guzy”.
Nie oznacza to jednak, że koktajle trójlekowe są gotowe dla każdego pacjenta.
Biologia nowotworu jest chaotyczna. Stan zdrowia pacjenta ma znaczenie. Istnieją granice toksyczności.
Niektóre nowotwory nadal reagują na standardową terapię. Niektórzy pacjenci nie będą tolerować agresywnych zmian w leczeniu.
Ale w przypadkach, w których główną barierą jest opór? Matematyka sugeruje inny sposób.
Nowy sposób na walkę
Tu nie chodzi o wymyślanie nowych leków.
Chodzi o zmianę sposobu wykorzystania tego, co już mamy.
Przestań czekać, aż guz zacznie się regenerować.
Uderz, póki jest bezbronna.
Badanie przeprowadził międzynarodowy zespół. Pracę tę rozpoczęła Shrshti Patil, była studentka studiów magisterskich w Indyjskim Instytucie Edukacji Naukowej i Badań Naukowych (Pune). Spędzała czas w City St George’s pod okiem doktora Noble’a.
W analizie wziął udział Armaan Ahmed, student studiów licencjackich na Uniwersytecie Johnsa Hopkinsa.
Doktor Yannick Viossa z Uniwersytetu Paris-Daupfin-PS, wieloletni współpracownik dr Noble, również pomógł w opracowaniu modeli.
Cel jest ambitny.
Przewiduj opór.
Działaj zanim się skrystalizuje.
To subtelna zmiana. Zmiana czasu. Ale w wojnie z rakiem czas może zadecydować o różnicy między kontrolą a upadkiem.
Zobaczymy, czy testy to potwierdzą. Na razie modele wskazują drogę.
Jedno jest pewne: guz ewoluuje. To tylko kwestia czasu, zanim się do tego przystosujemy.
