Onderzoekers hebben een belangrijk mechanisme ontdekt waarmee tumoren het immuunsysteem onderdrukken, waardoor de weg wordt vrijgemaakt voor effectievere kankertherapieën. Uit het onderzoek blijkt dat uitgeputte T-cellen – immuuncellen die na verloop van tijd hun vermogen verliezen om kanker te bestrijden – ‘opnieuw gewekt’ kunnen worden door een cruciale interactie tussen eiwitten op zowel kanker- als immuuncellen te blokkeren. Deze doorbraak suggereert een nieuwe aanpak om de resistentie tegen immunotherapie te overwinnen en de behandelresultaten op de lange termijn te verbeteren.
Het probleem met de huidige immunotherapieën
Moderne kankerimmunotherapieën hebben een revolutie teweeggebracht in de behandeling door het lichaamseigen immuunsysteem in te zetten om tumoren te vernietigen. Echter, deze therapieën werken niet voor iedereen, en zelfs degenen die er in eerste instantie op reageren, kunnen resistentie ontwikkelen als hun T-cellen overwerkt raken. Deze uitputting treedt op wanneer T-cellen herhaaldelijk worden blootgesteld aan kankercellen, waardoor ze stoppen met aanvallen ondanks dat ze de dreiging nog steeds herkennen.
Dr. Jedd Wolchok, co-senior auteur van de studie, legt uit: “Onze bevindingen onthullen een geheel nieuwe manier waarop tumoren het immuunsysteem onderdrukken. Door deze route te blokkeren, kunnen we uitgeputte T-cellen helpen hun kracht te herstellen en bestaande immuuntherapieën beter te laten werken voor meer patiënten.”
Hoe T-cellen uitgeput raken: een nieuwe ontdekking
Wetenschappers weten al lang dat een eiwit genaamd PD1 bijdraagt aan de uitputting van T-cellen. Geneesmiddelen die PD1 blokkeren, ook wel checkpointremmers genoemd, zijn al effectief gebleken bij de behandeling van bepaalde vormen van kanker, zoals melanoom. Deze studie onthult echter nog een cruciale factor: het CD47-eiwit, dat zowel op kankercellen als op T-cellen zelf wordt aangetroffen.
Het onderzoeksteam ontdekte dat T-cellen de CD47-waarden verhogen wanneer ze uitgeput zijn, waardoor hun eigen activiteit effectief wordt afgeremd. Hoewel dit misschien contraproductief klinkt, wordt gedacht dat het schadelijke ontstekingen voorkomt. Experimenten met muizen toonden aan dat het verwijderen van CD47 uit T-cellen de tumorgroei aanzienlijk vertraagde.
De rol van trombospondine-1 bij immuunsuppressie
De sleutel om te begrijpen hoe tumoren dit proces benutten ligt in een eiwit genaamd trombospondine-1, geproduceerd door agressieve kankercellen. Trombospondine-1 bindt zich aan CD47 op T-cellen, waardoor het uitputtingssignaal wordt versterkt. Toen muizen zo werden ontworpen dat ze geen trombospondine-1 meer hadden, vertoonden hun T-cellen minder tekenen van uitputting.
“Dat was het echte eureka-moment”, zegt Dr. Taha Merghoub, co-senior auteur. “Het liet ons zien dat CD47 en trombospondine duidelijk belangrijke spelers zijn, omdat het elimineren van beide hetzelfde effect geeft.”
Uitputting blokkeren met TAX2: een proof of concept
Om deze interactie rechtstreeks te testen, gebruikten onderzoekers een peptide genaamd TAX2, ontworpen om de verbinding tussen CD47 en trombospondine-1 te verstoren. De resultaten toonden aan dat TAX2 de T-celactiviteit handhaafde en de tumorprogressie vertraagde bij muizen met melanoom of colorectale kanker.
De behandelde T-cellen bleven actief, gaven meer immuunversterkende signalen vrij en infiltreerden effectiever in tumoren. TAX2 verhoogde ook de effectiviteit van bestaande PD1-immunotherapie.
De toekomst van immunotherapie tegen kanker
Deze ontdekking suggereert dat het blokkeren van de CD47-trombospondine-1-interactie de huidige immuuntherapieën zou kunnen verbeteren of zelfs als een op zichzelf staande behandeling zou kunnen dienen. Onderzoekers zijn van plan deze aanpak te combineren met PD1-remming voor een nog grotere effectiviteit.
Volgens Dr. Merghoub: “We zijn van plan deze therapeutische invalshoek te onderzoeken.” De studie werd ondersteund door meerdere subsidies van organisaties zoals de National Institutes of Health, het ministerie van Defensie en de Breast Cancer Research Foundation.
Door het begrijpen en aanpakken van de mechanismen die T-celuitputting veroorzaken, komen wetenschappers dichter bij een toekomst waarin het immuunsysteem kanker effectief kan verslaan voor meer patiënten.
